据悉，评估奥拉帕利用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的Ⅲ期临床研究—SOLO 2研究的最终总生存期(OS)结果将于美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2020）正式公布。该项研究主要终点无进展生存期（PFS）曾在2017年的美国妇科肿瘤学会（SGO）年会上公布，研究者评估的中位PFS延长至19.1个月（安慰剂组5.5个月），独立盲法评估（BICR）评估的中位PFS达到30.2个月（安慰剂组5.5个月）。本次ASCO大会上将公布的SOLO 2研究OS结果进一步证实，奥拉帕利维持治疗相比于安慰剂显示出长期生存获益。对此，本刊特邀复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授，对该数据的意义进行点评。 研究概况
SOLO 2(ENGOT ov-21；NCT01874353)研究为随机、双盲、Ⅲ期临床研究，纳入295例BRCA突变阳性（BRCAm）的铂敏感复发性卵巢癌患者，既往接受过至少2线含铂化疗方案后完全缓解或部分缓解后，以2︰1随机分组接受奥拉帕利(300 mg，2次/日)或安慰剂治疗。主要终点为研究者评估的PFS，BICR用于PFS敏感性分析。关键次要终点为TFST、至二次进展时间（PFS2）、至二次后续治疗或死亡时间（TSST）、总生存期（OS）、安全性以及健康相关生活质量（HRQoL）。
图1. SOLO 2的研究设计
两组患者特征匹配良好，奥拉帕利和安慰剂组患者入组时部分缓解率分别为54%和53%、无铂类间期＞6~12个月的比例均为40%、既往化疗≥3线的比例分别为43%和37%。
研究结果
SOLO 2研究早期结果表明，在BRCAm的铂敏感复发性卵巢癌患者中，使用PARP抑制剂奥拉帕利进行维持治疗，研究者评估的PFS具有显著的临床意义和统计学差异，奥拉帕利组的mPFS为19.1个月（如果采用BICR PFS则长达30.2个月），而安慰剂组的mPFS为5.5个月，提高13.6个月(HR=0.30)。至首次后续治疗或死亡时间（TFST）显著改善。最常见的3级以上不良反应是贫血、疲劳或虚弱和中性粒细胞减少症。奥拉帕利组有35例(18%)患者发生严重不良事件，安慰剂组有8例(8%)患者发生严重不良事件。
图2. SOLO 2研究中，研究者评估和独立盲法评估的PFS
将于ASCO 2020公布的最新结果中，两组患者中位随访时间均为65个月（截至2020年2月3日）。在完整的分析集（FAS；未进行交叉调整；38.4%的安慰剂组患者交叉使用PARP抑制剂）中，相较于安慰剂，奥拉帕利维持治疗前所未有地延长了患者中位OS 12.9个月（51.7个月 VS 38.8个月，HR 0.74，95% CI 0.54-1.00），提高5年生存率近10%（42.1% VS 33.2%）。安全性方面，奥拉帕利的长期耐受性与既往报道大体一致。
图3. ASCO 2020公布摘要，SOLO 2研究的OS数据
图4. ASCO 2020公布摘要，SOLO 2研究显示奥拉帕利提高患者的5年生存率
卵巢癌难以早期诊断，诊断时通常已为晚期，总体预后一直较差。卵巢癌患者在一线治疗即使达到疾病缓解，仍有70%的患者会在三年内复发，复发患者的预后通常较差。Ⅲ/Ⅳ期患者5年OS仅30%～40%，多年没有实质性的提高。因此，在卵巢癌治疗领域，当务之急是寻找到更加有效的治疗方案来延缓复发或者治疗复发患者，从而使一直止步不前的卵巢癌患者OS能够有所突破。
近年来靶向药物及维持治疗的发展为卵巢癌患者带来了新的希望。陆续有临床研究证明，抗血管生成药物、PARP抑制剂等用于卵巢癌患者的维持治疗，可延长PFS、无铂间期或无化疗间期，并改善患者治疗效果。国内外的多个指南与共识均推荐卵巢癌维持治疗，并被广泛认可，逐渐改变了卵巢癌的治疗策略。然而，截止此次ASCO公布SOLO 2的OS数据之前，尚没有相关研究显示，维持治疗可以大幅延长患者的OS。
奥拉帕利是第一个获批的PARP抑制剂，其在各个指南中的地位也在随着研究的进展而在不断提升。NCCN指南推荐中，奥拉帕利治疗覆盖的卵巢癌人群在逐步扩大，适应证人群由BRCA突变患者变化到铂敏感患者，同时也由后线逐渐向一线进军。
此前在Study 19研究中首次显示出PARP抑制剂对铂敏感复发卵巢癌患者具有延长OS的潜力，在BRCAm亚组中剔除13%的交叉用药患者后，奥拉帕利对比安慰剂，死亡风险降低48%(HR=0.52)，OS延长8.3个月（34.9 VS. 26.6个月，P=0.039）。而6年长期随访显示，部分患者可获得长期疾病控制不复发。
此次公布的SOLO 2研究的最新结果显示，奥拉帕利维持治疗史无前例地将铂敏感复发性卵巢癌患者OS延长12.9个月，5年生存率提高近10%。可以说，SOLO 2研究是自Study 19研究以来，第一项提供了BRCAm铂敏感复发性卵巢癌患者长期随访数据以及OS数据的临床研究。基于Study 19研究结果以及此次公布的SOLO 2研究OS结果，卵巢癌维持治疗已进入延长OS时代，不再只是延长PFS。
纵观目前国内PARP抑制剂临床应用现状，可及的PARP抑制剂种类并不多。鉴于其铂敏感复发性卵巢癌适应证已经纳入国家医保，药物可及性大大提高，此次公布的SOLO 2研究OS结果将进一步夯实奥拉帕利作为标准方案的证据。
